洛匹那韦未能取得临床改善 更多治疗组患者出现更多胃肠道不良事件

在COVID-19疫情在世界范围内迅速扩散的同时，控制疾病流行和治疗患者的手段仍然非常有限。目前，我们没有确认的特效抗病毒疗法来治疗受到新冠病毒感染的患者。

一项被大家寄予厚望的候选抗病毒药物是HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir）。这一组合吸引人的地方在于它们已经被广泛使用，易于大量生产。中日友好医院的曹彬教授率领的研究团队进行了一项随机、开放标签临床试验，使用洛匹那韦/利托那韦组合治疗COVID-19患者。19日《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了这项临床研究的结果。试验结果表明，使用洛匹那韦/利托那韦组合与标准护理相比，并没有为严重COVID-19成人患者提供显著益处。

试验设计

这项临床试验总计招募了199名经过实验室检测确认的COVID-19患者。99名被纳入使用洛匹那韦/利托那韦治疗组，100名纳入标准护理组。这些患者在呼吸空气时氧饱和度小于94%，或者PaO2/FiO2指数小于300mmHg。被纳入洛匹那韦/利托那韦治疗组的患者除了接受标准护理以外，服用洛匹那韦/利托那韦14天，每日两次。试验的主要终点为临床改善所需时间（timetoclinicalimprovement），定义为从随机入组到出院，或者综合指数改进两个点所需的时间。

试验结果

在试验的主要终点方面，洛匹那韦/利托那韦与标准护理相比，在意向治疗患者群（ITT）中，在中位临床改善所需时间方面并没有提供显著益处，两者均为16天（临床改善风险比1.31，95%CI，0.95-1.85，P=0.09）。

在试验次要终点方面，治疗组患者的28天死亡率在数值上低于对照组（19.2%比25.0%，治疗组死亡率降低5.8个百分点，95%CI，-17.3-5.7）。治疗组的患者在重症监护室（ICU）中接受护理的时间短于对照组（6天比11天，缩短5天，95%CI，-9-0）。在试验第14天时，治疗组获得临床改善的患者比例高于对照组（45.5%比30.0%，95%CI，2.2-28.8）。

在安全性方面，治疗组（48.4%）和对照组（49.5%）出现不良事件的比例相似。治疗组（19次）出现严重不良事件的数目小于对照组（32次），不过更多治疗组患者出现更多胃肠道不良事件。

研究人员同时没有发现洛匹那韦/利托那韦能够显著降低患者体内病毒RNA的载荷。

一些讨论

研究人员表示，虽然洛匹那韦/利托那韦组合未能为COVID-19患者提供显著益处，但这一试验能够为未来的临床试验设计提供经验。在与这篇论文同时发表的评论中，作者指出，洛匹那韦/利托那韦效果不明显可能有多种原因，接受治疗的患者症状已经比较严重，而且体外试验中洛匹那韦有效抑制新冠病毒的浓度可能高于在患者体内达到的浓度。

即便如此，评论作者对曹彬团队的努力表示赞赏，他们的工作表明，即使在武汉当时的艰难条件下，迅速启动高质量设计的随机临床试验是可能的。不管这样的临床试验结果积极与否，它们都将对COVID-19患者的护理产生重要影响。