临床试验数据表明:波兹替尼有望治疗外显子突变的非小细胞肺癌

发布时间:2022-08-06 13:09:51

在使用poziotinib治疗EGFR外显子20突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的II期临床试验中,来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心分校的研究人员发现,这种药物具有明显的抗肿瘤活性,其疗效高度依赖于EGFR外显子20环的插入位置,这可能会影响未来EGFR外显子20靶向治疗的临床试验。相关研究成果于2022年7月11日发表在《肿瘤细胞杂志》上,题目为“Poziotinib用于EGFR外显子20-突变NSCLC:的临床疗效、耐药机制以及插入位置对药物敏感性的影响“。

这些作者指出,所有EGFR外显子20突变患者的总体反应率为32%,但这种影响因突变位置而异:“近环“插入的总体反应率为46%,“远环“插入的总体反应率为0%。这些结果基于他们发表在《自然医学》杂志上的早期研究(自然医学,2018,DOI:10.1038/s41591-018-0007-9;支持这种药物在EGFR外显子20突变患者中的活性)并在《自然》杂志(Nature,2021,doi:10.1038/s41586-021-03898-1;它证明了通过结构和功能对EGFR突变进行分类可以更准确地为NSCLC患者匹配有效的治疗)。

论文作者、德克萨斯大学MDAndersonCancer心胸/头颈部肿瘤科主任约翰海马赫(JohnHeymach)博士表示,“EGFR外显子20突变的肺癌通常对针对经典EGFR突变的各类酪氨酸激酶抑制剂反应不佳,使得这一患者群体几乎没有有效的治疗选择。我们的研究不仅给人们带来了潜在有益治疗选择的希望,也给人们带来了更好地靶向EGFR外显子20突变和设计更有效的临床试验的新准确性。“

EGFR第20外显子突变的特征是在位于C螺旋羧基端后面的环中插入额外的氨基酸,EGFR蛋白的C螺旋第20外显子折叠。这些插入导致药物结合袋的缺陷,从而降低了对一些酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。用于鉴定这种突变的标准测序方法包括插入氨基酸的位置。在这项新的临床研究中,这些作者将近环插入定义为氨基酸A767至P772,将远环插入定义为除P772以外的东西。

早期的实验结果表明了插入位置的重要性,因此这些作者使用临床前模型,包括细胞系和分子动力学模拟,来研究这一观察结果。他们发现,当EGFR外显子20插入近环而不是远环时,波兹替尼(第二代酪氨酸激酶抑制剂)可以更有效地结合EGFR蛋白。当根据插入环的位置分析临床反应时,这一发现得到了验证。

论文第一作者、德克萨斯大学MDAnderson心胸/头颈癌内科助理教授YasirElamin博士说,“确定EGFR外显子20的插入是可靶向突变的重要一步。现在,我们进一步发现,即使在第20号外显子内,也不是所有的突变都是一样的。虽然需要进一步的研究,但这些发现可能适用于其他外显子20抑制剂,在未来的临床试验中应该考虑外显子20的插入位置。“

研究达到主要终点,安全状况可控

这项单中心临床研究(NCT03066206)招募了50名患有EGFR外显子20点突变或插入的晚期非小细胞肺癌患者。患者接受由Heymach团队发现并重复使用的酪氨酸激酶抑制剂pozitinib治疗,以治疗EGFR外显子20突变的NSCLC。

本次临床试验招募的人员中,60%为女性,年龄中位数为62岁。种族构成是76%白人,16%亚裔和8%非裔美国人。几乎所有的患者(94%)之前至少接受过一次全身治疗。

本临床研究达到30%或更高的客观缓解率(ORR)的主要终点,研究者和盲法独立审查评估的客观缓解率分别为32%和31%。中位无进展生存期(PFS)为5.5个月,中位缓解持续时间为8.6个月,中位总生存期为19.2个月。

转化研究结果显示,耐药机制可分为两类公认的EGFR抑制剂:EGFR依赖性机制,如获得性T790M和C797S突变,以及EGFR非依赖性机制,如上皮间质转化。这些数据首次证实了已知的针对EGFR抑制剂的耐药机制也适用于EGFR外显子20抑制剂。

大多数患者有1或2级毒副作用,其中腹泻(92%)、皮疹(90%)、口腔粘膜炎(68%)、甲沟炎(68%)和皮肤干燥(60%)是最常见的不良事件。在开始治疗后,皮肤科医生对患者进行随访,以帮助处理皮肤毒副作用。只有3名患者(6%)因不良事件而停止治疗。共有36名患者(72%)因不良事件而减少剂量;减少剂量组和全剂量组的中位无进展生存期相似。

基于这些结果,一些正在进行的临床试验正在评估波兹替尼治疗23方向EGFR外显子20突变的非小细胞肺癌的大型国际队列,并测试替代剂量策略以减少毒副作用,同时保持疗效。

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