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临床表现、诊断和药物治疗肾癌骨转移

骨转移是肾癌的常见转移部位，约30%的转移性肾癌合并骨转移，超过70%的肾癌骨转移患者会发生骨相关事件，SRE严重影响患者的生活质量。预防SRE的发生是肾癌骨转移治疗的主要目标之一。除基础抗肿瘤治疗外，骨改良药也是肾癌骨转移的基础治疗。肾癌骨转移的治疗应采用多学科综合治疗模式，制定个性化综合诊疗方案。

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肾癌骨转移发病机制

肾癌骨转移机制复杂。可能的机制是肾癌细胞与骨微环境相互作用，诱导免疫细胞激活，释放促进肿瘤细胞转移的因子，肾癌细胞转移到骨骼，释放溶解的骨细胞因子、白细胞介素6、白细胞介素11等。)刺激骨细胞过度表达核因子κＢ受体活化因子配体，RANKL与破骨细胞前体细胞和破骨细胞表面的RANK结合，会导致破骨细胞的增殖和激活，导致过度溶骨，进一步释放细胞因子(如IGFS等)。).)促进肿瘤细胞的生长，从而形成恶性循环，进而产生破坏性SRE。

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临床表现

常见的癌骨转移表现为疼痛(约83%)和20%％病人可能有病理性骨折，28％脊髓压迫症状可发生在患者身上。脊柱转移会压迫神经根，引起严重的放射性疼痛，严重的脊髓压迫会导致截瘫。广泛的骨转移会导致疲劳、消瘦、贫血和低热等全身症状。

早期诊断和治疗可以减少或预防SRE的发生。肾癌患者应怀疑骨转移的高危因素：骨痛、碱性磷酸酶升高、临床分期≥Ⅲ期间。肾癌骨转移主要根据病史、症状、体征和影像学检查进行临床诊断，只有在临床诊断有疑问时才能进行活检。

扫描放射性核素骨：对肾癌骨转移有任何高危因素的患者和高钙血症患者，建议99mtc，ＭDP放射性核素显像检查。

MRI检查：当骨髓转移不涉及皮层时，很容易被高密度皮层覆盖和泄漏。因此，早期骨转移瘤的灵敏度较低，很难找到早期转移炉，通常比ECT晚3~6个月。因此，X线不是一种常规的骨转移筛查方法，而是通常用于补充和评估临床症状（如疼痛、病理性骨折）或其他影像学检查（如ECT）发现的异常。

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正电子发射计算机断层扫描检查：PET，CT对骨转移的灵敏度(62%以上)和特异度(96%以上)较高，其中18F脱氧葡萄糖(18F)FDG）PET，CT对溶骨性骨转移的显影具有更高的敏感性和特异性，而18F，NaFPET，CT对成骨性转移更敏感。PET，CT不仅能反映全身骨骼的疲劳，还能评价肿瘤的全身分期付款。缺点是价格比较贵。

骨穿刺活检：病理学是诊断肾癌骨转移的黄金标准，但并非所有骨转移患者都需要进行骨穿刺活检。当局限性或早期肾癌患者有孤立性骨损伤病变，肾癌骨转移的临床诊断有疑问时，应进行骨活检。

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药物治疗

肾癌骨转移的治疗目标是预防或延迟SRE，改善或缓解症状，提高生存质量，尽可能延长患者的生存时间。肾癌骨转移的治疗应采用多学科综合治疗模式，制定个性化的综合诊疗计划。

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骨改良药物

地舒单抗

舒舒单抗是一种全源IgG2单克隆抗体，具有特异性靶向RANKL。它可以将高亲和力和特异性与RANKL结合起来，抑制RANKL与破骨细胞前体和破骨细胞表面的RANK结合，抑制破骨细胞的分化和活性，打破肿瘤骨转移的恶性循环，抑制过度的骨吸收，减少骨损伤。

预期寿命≥对肾癌骨转移患者3个月，建议使用舒单抗治疗。使用方法为120mg/次，皮下注射，每4周重复一次。

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双膦酸盐类药物

膦酸盐已发展到第三代，主要用于治疗恶性肿瘤溶骨转移引起的骨痛。此外，还可用于治疗恶性肿瘤并发性高钙血症。

肾癌骨转移常用双膦酸盐：唑来膦酸4毫克，静脉输注＞每3~4周重复15分钟；肌酐清除率＞60ml/min；伊班膦酸6毫克，静脉输注＞每3~4周重复15min；伊班膦酸负荷6mg，静脉输注＞15min，连续3d，常规每3~4周使用6mg/次。

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骨改良药物的使用时间

如果患者的预期寿命是合并骨转移的肾癌患者＞骨转移诊断3个月后，应开始治疗骨改良药物，包括地舒单抗和双膦酸盐。

在大多数临床研究中，骨改良药物的治疗时间超过6个月。然而，由于骨转移患者总是有SRE风险，因此有必要继续接受预防或延缓SRE风险的治疗。现实研究表明，实体瘤骨转移患者使用骨改良药物1、2、3年的比例分别为%、％和％。

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骨改良药物注意事项

监测血钙：使用骨改良药物有低钙血症的风险。在使用骨改良药物治疗前，应纠正原来的低钙血症。在治疗过程中，应注意每天补充适量的维生素D和口服钙，并监测血钙的变化。

药物治疗的选择应考虑患者的一般情况、疾病状况和同时接受的治疗。与代和第二代药物相比，静脉使用第三代双膦酸盐具有输注时间短的优点；地舒单抗通过皮下注射，门诊治疗更方便。

联合用药：骨改良药物可与放疗、免疫治疗、靶向治疗、镇痛治疗联合使用，但不能与其他类型的骨改良药物联合使用。

肾功能监测：双膦酸盐可导致肾功能损伤。对于肾功能不全(肌酐清除率)严重的患者，在使用双膦酸盐时，应密切监测血清肌酐水平＜30ml/min），伊班膦酸需要减少到2毫克，每3~4周1次，每次输注时间应该是＞1h，不建议使用唑来膦酸。无肾代谢，无需监测肾功能，调节剂量，对肾功能不全患者优先使用地舒单抗。

颌骨坏死的风险：接受骨改良药物治疗的患者有颌骨坏死的风险。一旦开始骨改良药物治疗，应尽量避免侵入性口腔手术。如果必须进行牙科手术，应尽量保守，减少手术范围。侵入性手术前1~3个月，应暂停骨改良药物的使用，口腔伤口合并后继续使用骨改良药物

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抗肿瘤治疗

MSKCC或国际转移肾癌数据库预后模型将转移性肾癌分为低风险、中风险和高风险，相应的人群具有不同的生物特征。有证据表明，低风险人群更适合靶向治疗，中高风险人群难以治疗，需要联合免疫治疗。

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营养及支持治疗

镇痛治疗：镇痛药可与骨改良药或放疗相结合，大大减轻肾癌骨转移患者的疼痛。

营养支持：对于无高钙血症患者，建议每天多吃高钙食物或者补充钙，建议每天摄入1200毫克左右的钙。同时，患者可以每天晒15~30分钟，吃富含维生素D的食物(如富含脂质的鱼、油、肝、强化乳和谷物)或补充维生素D制剂(400~800IU/d）。

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