生物标志物改变了肿瘤研究进程，多家药企巨头联手推进生物标志物开发

过去十年左右的时间里，生物标志物改变了肿瘤研究进程，从本质上让人们更清楚的了解哪些患者最可能从实验性治疗中受益，同时也为药物研发提供了潜在进入市场的捷径。未来十年，几种重磅肿瘤药面临专利断崖，主要的参与的大型制药公司都在全力投入生物标志物研究。除了各家公司单独行动外，一些公司(拜耳、葛兰素史克、诺华和罗氏)正在联手加快生物标志物检测的开发和应用。

生物标志物分类

根据功能特点的不同，可将与药物研发相关的生物标志物分为以下6种类型:

诊断生物标志物，用于检测或确认感兴趣的疾病或病症的存在或识别具有该疾病亚型的个体。

预测性生物标志物，用于识别比没有生物标志物的类似个体，更有可能因接触治疗而经历有利或不利影响的个体。

预后生物标志物，用于识别相关患者的临床事件、疾病复发或进展的可能性。

药效学/反应生物标志物(例如，临床试验终点，包括替代终点)，用于表明暴露于治疗或环境因素的个体已发生潜在有益或有害的生物反应。

监测生物标志物，重复测量的生物标志物，用于评估疾病或医疗状况的状态或用于暴露于医疗产品或环境因素(或影响)的证据。

安全生物标志物，在暴露于治疗之前或之后测量的生物标志物，以指示不良反应的可能性、存在或程度。

需要特别注意的是预后性生物标志物和预测性生物标志物的区分，生物标志物可能同时具备预后性和预测性，也可能只具有预后性。预后性生物标志物反映患者疾病预后特征，通常与治疗或干预措施无关;而预测性生物标志物则与治疗或干预措施相关，可预测特定的治疗疗效。在采用单臂研究设计的早期研究中，发现携带某种特定生物标志物的患者似乎从治疗中获益更明显，则易将该生物标志物视为预测性生物标志物;然而有可能该生物标志物仅是预后性生物标志物，而不具有预测性。因此，当计划基于单臂试验结果发现的生物标志物来富集人群开展后续研究时，需充分分析和全面考虑。

改变肿瘤的定义方式

肿瘤学正站在生物标志物新时代的边缘，这有望改变我们对肿瘤诊断和治疗的看法。

肿瘤通常由起源组织定义，例如肺癌和肾癌，但现在有些人认为通过起源途径对某些疾病病例进行分类是有好处的。根据生物标志物来预测患者可能有哪些突变，以及他们最有可能对哪些治疗产生反应。2017年，Keytruda成为第一个获批用于肿瘤具有特定遗传特征的患者的药物，通过生物标志物测试检测到，无论起源组织如何。

FDA公布的信息显示，美国有117个肿瘤药，其说明书至少包含某种关于基因组生物标志物的信息。可以在识别对药物有反应者和无反应者、避免不良事件和优化药物剂量方面发挥重要作用。

葛兰素史克肿瘤学部门高级副总裁兼实验医学全球负责人Anne-MarieMartin表示，"我们可以更多地了解患者复发或对治疗产生反应的原因，我们可以将这些数据反馈到药物发现引擎中，以提出新的目标、药物开发的新方向以及临床方面，以思考我们可以结合治疗的方式"。

生物标志物发展面临的挑战

支付问题

在美国进行的一项调查显示，只有1/3的肿瘤患者(加入美国肿瘤协会肿瘤行动网络)接受了生物标志物检测，在没有接受检测的患者中，超过1/4的人表示这是因为保险不负担，或者自费太高。

ASC研究显示，68%肿瘤学家认为患者应接受生物标志物检测，另外，89%的人表示生物标志物检测使他们更容易制定明智的治疗计划。然而，41%的人表示实验室周转是生物标志物检测的最大挑战，其次是患者对自付费用(39%)和保险范围(37%)的担忧。

患者质疑

一些患者可能会质疑生物标志物检测的成本是否值得，因为大多数患者不会检测出罕见突变呈阳性。例如，约翰霍普金斯大学教授兼该校黑色素瘤和皮肤癌项目主任SuzanneTopalian说，只有4%的晚期肿瘤会出现MSI高。生物标志物测试通常需要数周而不是数天，这也无济于事。

其中有些患者倾向于支持侵入性较小的检测，科学家们正试图弄清楚如何从最小的组织或血液样本中获取尽可能多的信息。

但也有专家表示，确定患者不存在哪些突变也十分重要。

未来发展方向

展望未来，罗氏综合医疗保健解决方案部门的全球医疗主管Thomas说，"我们需要摆脱传统的理念，即由单一的生物标志物来描述最终受益于PD-1、PD-L1抑制剂的患者群体。未来应该是结合一组生物标志物通过不同技术进行计算，来描述肿瘤微环境"。

现有常规技术可以在单个组织切片上完成6或7种标记，但是有更新的技术可以查看几十个或更多的标记。目前这些检测主要供学术研究人员使用，未来应用在行业中仍需开发。

GSK肿瘤学部高级副总裁Martin提到，将人工智能驱动的图像分析与其他数据(如现实世界的病理学、分子和临床结果数据)相结合的巨大机会，以构建能够更准确地预测患者是否将从治疗中受益的算法。能够了解为什么药物对某些患者群体有效或无效，意义十分重大。

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