四药联合方案一线治疗晚期胃癌，阿帕替尼临床应用新突破

虽然近年来PD-1/PD-L1单抗免疫治疗在众多瘤种中获得了很好的疗效，但是免疫治疗在胃癌中的进展一直不尽人意。目前化疗和靶向治疗仍是晚期胃癌治疗的基石，人们在苦苦寻找免疫治疗突破的同时，也一直在追寻进一步提高化疗疗效的方法。阿帕替尼作为一种小分子抗血管生成药物，自2014年上市来，多项研究证实其具有通过竞争性结合ABC转运蛋白上的ATP催化位点，抑制ABC转运蛋白的外排作用，可减少细胞毒药物从细胞内向细胞外排出，达到协同增效的作用。在刚刚结束的ESMO大会上，我们团队报道了阿帕替尼联合POF方案一线治疗晚期胃癌的Ⅰ期临床研究结果，这一结果初步证明，在强化患者管理的前提下，“抗血管靶向药物联合三药化疗”这一强有力的四药联合方案表现出了72.7%的总体有效率，且安全性可控，为胃癌一线治疗带来更多有益的提示。

阿帕替尼治疗晚期胃癌，剂量选择值得关注

阿帕替尼已在国内获批用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。在今年ESMO大会上报道的ANGEL研究是在中国大陆地区外用700mg阿帕替尼对比安慰剂在晚期胃癌三线以上治疗的Ⅲ期研究。虽然在总生存时间方面是阴性结果，但是阿帕替尼组在有效率、疾病无进展生存时间以及四线以上患者的总生存时间方面对比安慰剂组具有统计学优势。总生存时间阴性结果可能与阿帕替尼较低剂量以及更多的后线治疗影响有关。因此，ANGEL研究可能证实了在中国大陆地区之外阿帕替尼用于晚期胃癌同样有效。

紫杉类/奥沙利铂/氟尿嘧啶类药物的三药联合方案是近年来胃癌研究的热点之一。从大家已经熟知的FLOT方案到今年ESMO大会上报道的PRODIGY研究所采用的DOS方案在胃癌围手术期化疗的成功，再到2019ASCO-GI我们的口头报告POF方案在晚期胃癌一线治疗中优于FOLFOX方案。胃癌三药化疗方案越来越多地进入了大家的视野。在胃癌一线，采用相对较强的化疗组合，提高疾病控制率，提升治疗有效率，也成为目前临床胃癌治疗的一种趋势。

因此，我们团队在前期POF方案研究的基础上，尝试进一步通过联合阿帕替尼的四药组合来提高疗效。

在今年ESMO大会上，阿帕替尼联合POF方案的四药方案一线治疗晚期胃癌的Ⅰ期研究受到了众多与会学者的关注（摘要号：4805）。研究应用不同剂量的阿帕替尼（250mg、375mg、500mg、625mg、750mg）联合POF（紫杉醇+奥沙利铂+5-FU/LV），探索了阿帕替尼在联合方案中的最大耐受剂量。

阿帕替尼可发挥化疗增敏作用，一线应用大剂量阿帕替尼联合POF方案可行

从作用机制上看，阿帕替尼除了可以直接通过抑制VEGFR-2靶点达到抗肿瘤的作用外，临床前研究还证实其可通过抑制细胞膜上的ABC转运蛋白，从而抑制细胞毒药物从细胞内排到细胞外，达到对化疗药物增敏的作用。我们团队前期的临床研究也证实了四药方案一线治疗晚期胃癌的Ⅰ期研究的发现。但是与POF方案联合的阿帕替尼最佳剂量一直未能明确定义。

本次在ESMO大会上报告的Ⅰ期研究采用经典的“3+3”设计模式，结果发现直到阿帕替尼750mg的剂量组，在28天的观察期内仍未观察到最大耐受剂量。在可评价患者中独立影像评估的总体有效率是72.7%，中位疾病无进展生存时间和总生存时间均还未达到。总体3/4级毒性只有中性粒细胞下降为17.7%，口腔炎和手足综合征分别为11.8%，外周神经炎、乏力和蛋白尿分别为5.9%。

可以说，阿帕替尼联合POF四药方案一线用于晚期胃癌患者在毒性和疗效方面都表现得非常优秀。这项研究最大的特点是表明了高剂量的阿帕替尼可以与强烈的POF方案联合。

剂量与疗效可能正相关，良好的患者管理或能助力大剂量阿帕替尼的优化应用

事实上，在临床治疗中，部分医患对阿帕替尼的不良反应存在一定的误区，认为它的不良反应很大，通常患者对于非常低剂量的单药都无法耐受。与化疗进行联合就更加谨慎，联合三药化疗更是无法想象。但是，在我国阿帕替尼的Ⅲ期研究和今年ESMO大会发布的ANGEL研究中，无论是阿帕替尼850mg还是700mg，除了阿帕替尼相关高血压、蛋白尿和手足综合症发生率高外，其他如疲乏等毒性与安慰剂差别并不是特别大。高血压和蛋白尿通常不引起患者太多的症状。手足综合征在很多抗血管生成小分子TKI中都存在，临床已有很多的对策。那为什么大家会感觉阿帕替尼的不良反应特别大呢？很重要的原因是因为阿帕替尼是在晚期胃癌患者中使用，不像其他类似抗血管生成小分子TKI应用于生长相对缓慢的肠癌、肾癌等肿瘤。晚期胃癌患者的疾病进展快，腹膜转移常见，因此很容易快速出现疲乏、腹痛、食欲下降、呕吐等等肿瘤相关症状。而阿帕替尼单药有效率接近0，基本无法通过单药阿帕替尼来控制晚期胃癌患者肿瘤相关症状的出现，这时由于患者正在服用阿帕替尼，导致大家会将大部分肿瘤相关症状当成治疗不良反应归咎于阿帕替尼的使用，导致大家误解。

因此，当阿帕替尼联合POF这样强有力的四药方案来控制症状时，无论是阿帕替尼的毒性还是化疗的毒性都很小。这时，阿帕替尼就像其他抗血管生成小分子TKI在肠癌、肾癌等肿瘤中表现一样，很容易管理。POF方案联合阿帕替尼72.7%的高有效率是这个联合方案成功的有力保障之一。另外，我们强调进行运动和营养方面的简单支持也是保障这一方案成功的另一个方面。总的来说，我们在ESMO上报告的这项Ⅰ期研究，通过强化患者管理，包括充分的医患沟通、营养支持治疗及运动等方式，提高患者的依从性和耐受性，使晚期患者应用阿帕替尼联合POF方案不仅提高了疗效，同时在安全性方面也可控。

当然也有部分学者提出，阿帕替尼其实并不需要高剂量，一样可以达到高剂量类似的疗效。我们并不完全认同这样的观点。如果临床医生在管理抗血管生成小分子TKI药物不良反应方面没有很好的经验以及足够的与患者沟通时间，高剂量患者更容易出现脱离，这造成了不需要高剂量同样有很好效果的假象。此外，从另一个角度来说，不少探索性分析以及真实世界研究均提示阿帕替尼的疗效和高血压、蛋白尿、手足综合征等不良反应有关。那如果大家过多地强调减少不良反应，是否意味着降低了疗效呢？这是不是一个悖论呢？目前，我们的研究已将阿帕替尼拓展到850mg联合POF方案，结果发现总体有效率进一步提高，这意味确实存在疗效和剂量正相关的可能性，这一结果将会在未来作进一步报道。目前POF方案联合或不联合阿帕替尼（750mg）的Ⅱ期研究也正在开展中。