全球新冠肺炎疫情严峻形势下 共计有不少于106家公司和科研机构在研发

当前，新冠疫情在国内外呈现不同的发展趋势。一方面，国内在疫情发生后果断的管控措施，使得国内疫情得到了有效的控制，进入疫情防控的新阶段；另一方面，国外在我国进行防疫管控时，由于没有采取积极的应对措施，错失了我国为世界争取的宝贵时间，使得多国相继沦陷为疫情重灾区，国外感染人数已远超过国内。

随着新冠疫情在全球的大爆发，相对于当前所采取的措施，疫苗是针对病毒防控最好的措施。在疫情发生后，国内外多家企业和科研机构便开始了新冠疫苗的研发工作。截至3月24日，全球有不少于106家公司和科研机构，正在进行至少73个新冠病毒疫苗项目的开发工作。项目以中国和美国为主，中国在研相关项目37个，包括与国外联合研发9个；美国在研项目17个，包括与国外联合开发9个。

表1全球疫苗研发区域分析

常见疫苗种类和特性

随着疫苗技术不断发展，目前市面上应用广泛且成熟的疫苗主要是灭活病毒疫苗、减毒活疫苗和亚单位/重组蛋白疫苗，近年来，新兴的病毒载体疫苗和核酸疫苗因其独特的优势，也在快速研发和验证中。本次疫情的突发性，更加突显了新技术疫苗应用的重要性。

1.全菌疫苗（全病毒疫苗）

全病毒疫苗通过将病毒灭活或降低病毒毒力的方式制作能激活免疫反应的疫苗。

灭活的病毒疫苗通过化学(通常是福尔马林)，加热或辐射等方式处理病毒，使病毒失去毒性，但保留其主要抗原特征，仍然能够激活人体的免疫反应。常见的全病毒疫苗包括脊髓灰质炎疫苗、甲肝疫苗、狂犬疫苗和一些流感疫苗。灭活病毒疫苗的免疫原性低于减毒活疫苗，通常需要多次接种才能激活足够的免疫反应。

减毒活疫苗是通过筛选获得的不致病的病毒株系，通常采用将病毒在非天然宿主细胞中传代的方法来筛选减毒活疫苗。病毒为了生存并感染非天然宿主细胞，将会产生突变，并适应在新宿主细胞中复制，经过多次传代后，渐渐无法在天然宿主中正常繁殖。常见的减毒活疫苗包括黄热病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、轮状病毒疫苗和天花疫苗等。

减毒活疫苗与天然病原体相似度很高，因此可以诱导强烈而持续的免疫反应，通过1至2次接种就可以提供终生免疫力。但对免疫力不足、有慢性病或器官移植的个体接种，可能导致疾病。减毒活疫苗保存和运输条件严格，需要冷藏维持疫苗活性。极少数情况下，减毒活疫苗有突变返祖而引起疾病的风险。

全病毒疫苗应用历史悠久，有大量成熟产品，但诸多缺陷也限制其长远发展，特别在应对突发疫情时不能满足需求，下文将结合疫情讨论。

2.亚单位疫苗

亚单位疫苗通过化学分解或蛋白水解方法使病毒蛋白分离，筛选并保留其中一部分有免疫活性的片段。常见的亚单位如伤寒疫苗。亚单位疫苗的副反应较小，但抗原表位筛选的技术不成熟，并且分离得到的蛋白可能变性，导致免疫原性不强，需要免疫佐剂增强免疫原性。

3.重组蛋白疫苗

重组蛋白疫苗运用基因工程重组技术，通过细菌或酵母等载体表达病毒外壳中免疫原性较强的蛋白，诱导机体的免疫反应。常见应用包括乙肝疫苗和流感病毒疫苗等。重组蛋白疫苗可以通过将表达蛋白的基因序列导入酵母等微生物进行大规模生产。该类疫苗利用病毒最具有免疫原性的部分制成疫苗，能诱导较强的免疫反应，但由于只使用单一蛋白成分，有时需要通过加强免疫才能保持免疫力。重组蛋白疫苗没有致病性，可以应用于免疫缺陷或有慢性病个体的接种。

4.病毒载体疫苗

病毒载体疫苗原理与基因治疗相同，是利用不具有治病性的病毒作为载体，通过保护性抗原基因重组到病毒中，在人体产生疫苗，激活机体免疫反应获得免疫力。病毒可以在人体特定部位或器官表达抗原，且本身具有免疫原性，能激活免疫反应。病毒载体疫苗基因递送效率高，但对载体的选择有较高的技术要求，对病毒载体的操作和生产也有严格的规范要求。

通常选择的病毒载体，一种是复制缺陷性病毒载体，病毒保留了完整的结构和感染力，但自我复制功能丧失，需要特定转化细胞或辅助病毒等的帮助进行繁殖，从而使人体产生有效免疫力；另一种是有复制能力的病毒载体，它们可作为外源基因的载体而保持自身传染性。目前，用作载体的病毒主要有腺病毒和痘病毒等，以及利用已经获批上市的减毒流感疫苗作为载体。

目前应用最成熟的是腺病毒载体，对腺病毒载体的改造已有充分研究，腺病毒载体基因组稳定，宿主范围广，不整合到人体基因等优点。在产能上，也可以通过293细胞培养易于实现产业化。但腺病毒是常见的呼吸道病原体，人体普遍存在腺病毒的中和抗体，这些预存的中和抗体会降低腺病毒载体疫苗诱导的免疫反应；同时，腺病毒传染性极强，载体制备时需避免腺病毒引起的隐性感染，是腺病毒载体疫苗研发中面临的问题。

目前世界上获批的病毒载体疫苗，有天津康希诺的以腺病毒5型为载体的埃博拉疫苗在中国获批，和MERCK的以VSV为载体的埃博拉疫苗在FDA获批。国内有多家符合GMP标准的CMO企业可以生产。

5.核酸疫苗

核酸疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗，是近些年兴起的新型疫苗，通过将编码疫苗的DNA或mRNA直接注射入人体，利用人体细胞产生疫苗，引起人体的免疫应答。核酸疫苗制备简单，但规模化生产能力有待考验。目前世界上还没有获批产品。

DNA疫苗是表达病毒蛋白的DNA，被递送入细胞后，DNA进入细胞核，转录为mRNA，再在细胞质中翻译成蛋白质，蛋白被呈递到细胞表面，激活免疫反应。DNA疫苗易于生产和储存。DNA通过电穿孔或脂质体膜融合等方式进入细胞，其效率能否满足需求仍需要论证。并且DNA有整合到宿主染色体和诱导自身免疫病的风险，此外，DNA疫苗需经入核、转录、翻译的过程，起效较慢。

mRNA疫苗与DNA疫苗基本原理相似，但mRNA无需进入细胞核，在细胞质就能快速翻译，且mRNA本身可以作为免疫佐剂，进一步促进免疫反应。mRNA会通过生理代谢途径降解，副作用小，无整合基因组的风险。mRNA生产简单快速，运输成本低。

但mRNA容易降解，需要通过修饰提高稳定性，大批量生产需要纳米脂质体技术保护mRNA，目前拥有该技术，并能够进行规模化生产的公司较少，仅BioNTech、Moderna和CureVac以及国内的斯微生物具备。mRNA疫苗进展最快的已进入临床II期，如Moderna的巨细胞病毒（CMV）mRNA疫苗mRNA-1647。