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二期梅毒为梅毒螺旋体繁殖并向皮肤和其他组织扩散蔓延的结果。该阶段很常见表现为全身性、脱屑性斑丘疹，皮疹约1cm大小，颜色可为粉红色、红褐色或深紫色。虽然皮疹通常不引起瘙痒，但有瘙痒症状并不能排除梅毒诊断。其他常见临床表现还包括斑片状脱发、发热、全身无力、咽炎和眼部症状等。

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手足掌处病损可帮助鉴别诊断二期梅毒和其他鳞屑性丘疹性疾病，如银屑病、玫瑰糠疹、结节病和扁平苔藓。扁平湿疣是二期梅毒的一种表现，为出现在生殖部位区域的、无痛的、白色或灰色病变，可能易与尖锐湿疣相混淆。二期梅毒病变具有高度感染。

潜伏期梅毒指无任何临床表现的梅毒患者(早期潜伏是指感染1年以内，晚期潜伏指感染超过1年，此为诊断标准)。该感染阶段可在未经治疗的患者中持续数年时间。

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