抑郁症服药初期更难受通常是正常的药物适应反应，可能与药物起效机制、个体敏感性等因素有关。
药物在治疗初期需要时间调整神经递质水平，此时可能出现暂时性情绪波动或躯体不适。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如盐酸氟西汀胶囊、盐酸舍曲林片等药物，通过调节大脑内神经递质浓度来改善抑郁症状，但初期可能引发头痛、恶心等反应。去甲肾上腺素再摄取抑制剂如文拉法辛缓释胶囊、米氮平片等药物，在提升去甲肾上腺素水平的同时，可能暂时影响睡眠节律或食欲。部分患者使用多巴胺受体调节剂如安非他酮缓释片时，初期会感到焦虑加重或坐立不安，这与多巴胺系统激活有关。三环类抗抑郁药如阿米替林片、氯米帕明片等药物，因其对多种受体作用较广泛，可能导致口干、便秘等胆碱能副作用。单胺氧化酶抑制剂如吗氯贝胺片，在用药初期需注意与其他药物的相互作用，可能引发血压波动。
服药初期出现症状加重时，家属应协助记录每日情绪变化和躯体反应，避免自行调整药量。若出现严重自杀倾向或持续性躯体不适，需立即联系主治医生评估治疗方案。维持规律作息和适度社交活动有助于缓解药物适应期不适，但需避免剧烈运动或刺激性饮食。通常2-4周后药物副作用会逐渐减轻，治疗作用开始显现，期间定期复诊对优化用药方案至关重要。