抗抑郁药通常是有副作用的，但多数副作用在用药初期较为明显，随着身体适应会逐渐减轻或消失，不能因担心副作用而拒绝治疗。
抗抑郁药物的副作用与药物种类、个体差异密切相关。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如盐酸舍曲林片、盐酸氟西汀胶囊是临床常用的一线药物，其常见副作用包括恶心、腹泻、头痛、失眠或嗜睡，这些反应多在服药后1-2周内出现，之后会逐渐耐受。5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂如盐酸文拉法辛缓释片，可能引起血压升高、口干、出汗增多等反应。另一类药物如米氮平片，则可能导致食欲增加和体重上升。三环类抗抑郁药如盐酸阿米替林片，副作用相对更多，包括口干、视力模糊、便秘、排尿困难以及心脏毒性，目前使用较少，多用于难治性抑郁。此外，所有抗抑郁药在治疗初期都可能出现焦虑暂时加重的情况，极少数患者尤其是青少年，可能增加自杀意念的风险，因此用药初期需要密切观察。需要注意的是，不同患者对同一种药物的反应差异很大，医生会根据患者的具体症状、身体状况和耐受性，选择最合适的药物并从小剂量开始逐步调整，以最大限度减少副作用。擅自停药或减量可能导致撤药反应，如头晕、恶心、失眠加重，因此任何用药调整都应在医生指导下进行。
服用抗抑郁药期间，建议保持规律作息，避免饮酒，因为酒精会加重药物的中枢抑制作用或肝脏负担。饮食上可适当增加富含B族维生素的食物如全谷物、瘦肉，有助于神经功能稳定。同时，配合适度的有氧运动如快走、慢跑，每周3-5次，每次30分钟左右，能辅助改善情绪。心理治疗如认知行为疗法与药物治疗联合使用，往往能取得更理想的效果。若出现严重不适如皮疹、呼吸困难、心慌或持续加重的情绪波动，应立即联系医生评估处理，切勿自行处理。