三环类抗抑郁药与单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、肾上腺素能药物、抗胆碱能药物以及某些抗心律失常药等不能合用，否则可能引发严重不良反应甚至危及生命。三环类抗抑郁药通过影响神经递质发挥作用，合用药物时需严格评估风险。
1、单胺氧化酶抑制剂：
单胺氧化酶抑制剂如苯乙肼、异卡波肼等，与三环类抗抑郁药合用会显著增加体内单胺类神经递质的浓度，可能导致高血压危象、高热、惊厥甚至昏迷。这种组合的相互作用风险极高，通常需要间隔至少14天才能换药。患者在使用三环类抗抑郁药期间，应主动告知医生是否正在使用或近期使用过单胺氧化酶抑制剂。
2、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、帕罗西汀等，与三环类抗抑郁药合用可能诱发5-羟色胺综合征，表现为烦躁不安、肌肉震颤、心动过速、体温升高等。由于两者均能提高突触间隙的5-羟色胺浓度，协同作用会过度刺激相关受体。如需换药，通常建议在停用氟西汀后等待5周以上再开始使用三环类抗抑郁药。
3、肾上腺素能药物：
肾上腺素能药物如去甲肾上腺素、肾上腺素以及某些含麻黄碱的感冒药，与三环类抗抑郁药合用时，会增强血管收缩和心脏兴奋作用，可能导致血压急剧升高、心律失常或心肌缺血。三环类抗抑郁药本身具有抑制去甲肾上腺素再摄取的作用，叠加外源性肾上腺素能药物会放大心血管系统的不良反应。
4、抗胆碱能药物：
抗胆碱能药物如阿托品、苯海索等，与三环类抗抑郁药合用会加重抗胆碱能副作用，包括口干、便秘、视物模糊、排尿困难以及认知功能下降。三环类抗抑郁药本身具有较强的抗胆碱能活性，联合使用可能诱发肠梗阻、青光眼急性发作或尿潴留，尤其对老年患者风险更高。
5、抗心律失常药：
抗心律失常药如奎尼丁、普罗帕酮等，与三环类抗抑郁药合用可延长心脏QT间期，增加发生尖端扭转型室性心动过速的风险。三环类抗抑郁药对心脏传导系统有直接抑制作用，与影响心肌电活动的药物联用时，需通过心电图监测心脏节律变化，避免出现严重的心律失常事件。
使用三环类抗抑郁药期间，患者应避免自行加用任何药物或保健品，包括非处方药和中草药。就诊时需向医生提供完整的用药清单，定期监测血压、心率及心电图变化。饮食上注意避免大量饮用含咖啡因的饮品，保持规律作息，有助于减少药物不良反应的发生概率。若出现头晕、心悸、胸闷或意识改变，需及时就医评估药物相互作用风险。